清华思客｜钟毅 雷博：追寻记忆的痕迹——人类怎样认识记忆？

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编者按：什么是记忆，人类如何认识记忆，人类对记忆了解多少？本期我们邀请到生命科学学院钟毅教授为大家讲解关于记忆研究的前世今生。

《追寻记忆的痕迹》是2000年诺贝尔生理与医学奖获得者Eric Kandel的一本自传式著作，介绍了20世纪的神经生物学家们如何研究记忆背后神经生物学机制。正如Kandel这本书的名字一样，追寻记忆的痕迹是对过去几十年对记忆的神经机制研究进程的很好总结：神经科学家们已经初步寻到记忆在大脑中的痕迹，对于记忆在何处产生、如何巩固、对应的功能基础是什么等问题都有了一些答案，但我们仍然还在追寻深入理解记忆过程的路上。

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人类对记忆的思考其实有着悠久的历史，关于记忆的最早表述可以追溯到古希腊时期。在古希腊神话中有一位记忆女神，她的女儿们专司科学与艺术，可见古希腊文化中对记忆的推崇，认为记忆是艺术与科学产生的源头。相对应的记忆理论也在古希腊时期得到了充分的讨论与发展，只是不可避免地受限于落后的科学理论与技术，其观点不再详述。

在之后的研究中，随着医学的发展，医学家们逐渐通过头部受重击会丧失记忆的现象，意识到记忆很可能是存储于我们的大脑中。随着模式动物[1]的出现和相关神经科学研究手段的丰富，神经科学家们开始寻找记忆在大脑中存在的位置。最著名的研究来自于Karl Lashley在皮层中的探索，通过功能切除不同的皮层，他试图在大鼠中寻找到存储记忆的脑区，遗憾的是，囿于“记忆存储于大脑皮层”这一当时流行的观点，Karl Lashley并没有找到特异性负责记忆的脑区。

记忆究竟产生于哪个脑区这一问题的解决，主要得益于之后关于人类记忆相关的病理学临床研究。其中最为出名的案例，也是首次让学习记忆领域开始关注哺乳动物的海马体的研究，是关于“H.M.病人”的长期追踪研究。“H.M.病人”在1953年为了治疗癫痫，移除了大部分海马体和部分的内嗅皮层。Brenda Milner对“H.M.病人”进行了长期的研究，她发现和很多颞叶切除病人的临床表现相似，“H.M.病人”具有无法形成新记忆的问题，但对已经形成的记忆，特别是较为久远的记忆的影响并不明显，似乎只是特异性失去了形成新记忆的能力。

该研究是记忆领域里程碑的发现，关于海马体在记忆过程中的研究也从“H.M.病人”开始逐渐发展直到现在。后续的研究在多种哺乳动物中都验证了海马体在记忆过程中的主导地位，为后续的研究指明了方向。而记忆研究的问题，也逐渐转向记忆是如何形成以及以什么物质基础存在于大脑中。

H.M.病人内侧颞叶切除的图示 (SCOVILLE and MILNER, 1957)

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关于记忆引发大脑的变化进而存储在大脑中的相关科学表述最早出现在20世纪初期，Richard Semon提出了 "Engram"即记忆痕迹一词来帮助描述记忆的形成、存储与提取的机制。

Richard Semon的记忆痕迹理论认为，“经历的事件会激活大脑中各个相关脑区的部分神经元，并在这些神经元中引发特定的物理或化学变化从而在大脑中留下记忆痕迹。”其核心思想延续至今。虽然Karl Lashley并没有在大鼠的脑中找到记忆痕迹的存在，记忆痕迹相关的研究陷入低潮，但随着Lashley的学生Donald O. Hebb关于神经元可塑性即“赫布假说”的横空出世，记忆形成的机制研究来到了一个新的时代。关于记忆过程中神经元之间连接的可塑性变化成为了学习记忆领域第一个得到长足发展和研究的理论。

在上个世纪末期，科学家们逐渐揭示出来记忆的形成的分子机制：在学习之后，大脑中相关的脑区间神经元用于通讯的突触连接会通过新合成的蛋白质来实现强化，从而将记忆过程中涉及不同信息的神经元连接起来，来实现对经历事件的记忆。这些研究恰逢分子生物学兴起的时代，因此在相关的分子通路上得到了很好的发展。新兴的“突触可塑性与学习记忆关系”研究，极大程度上印证了Richard Semon提出的记忆痕迹的特征，即记忆的获取会引发大脑内特定的物理或化学结构变化，也首次给记忆过程赋予了一套较为完整的分子生物学机制。不过，关于记忆存储的物质基础以及更系统层面的环路机制问题并没有在这一阶段完全解决。

历史上关于记忆的存储介质的理论，最著名的应该是“祖母细胞”理论了。Jerzy Konorsk在上个世纪提出，我们记忆的各种特定概念，如我们所有和自己祖母相关的记忆都被存放在一个特定细胞中，这个细胞就是“祖母细胞”。同样的，其他概念也有各自对应的细胞，并且只特异的对相应的信息响应，从而可以解释我们是如何特异地精准地跨越很长的时间尺度回忆起经历的事情。虽然“祖母细胞”理论很快在相关研究中被揭示出了其局限性，但由特定细胞来编码特定事件的思想和记忆痕迹理论非常契合，也启发了后续对记忆存储物质的研究。

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在记忆痕迹理论、记忆固化理论和祖母细胞理论这些探索的基础上，加之在过去的二十年中我们对神经系统标记、观测与操纵的相关工具的飞速发展，记忆痕迹理论重新被研究者重视起来，并在记忆存储的物质基础等问题上取得了飞速的发展。其中，基于分子生物学技术开发的神经元活动标记系统的开发取得了最具影响力的成果，利用该工具，研究人员可以实现将一个特定事件中发放过的神经元从众多神经元中选择性地标记出来。结合标记、操纵神经元的其他工具，研究人员已经可以在模式动物中特定地去观察和操纵一个特定的记忆。这对记忆理论来说是一系列里程碑的发现，也是首次在细胞水平对Richard Semon的记忆痕迹理论的直接验证。

结合目前的研究，我们对记忆的理解有了更系统的进步：记忆并不只存在于某个神经元或脑区中，而是存在于各个脑区中的记忆痕迹神经元群连接而成的记忆网络之中。记忆的提取可以表述为通过记忆痕迹细胞将大脑中的神经元激活状态带回到我们经历对应事件时的激活状态，从而复现我们所记忆的事件。

令我们兴奋的是，基于记忆痕迹细胞理论，目前研究者们已经可以在模式动物中实现特异性地消除某个特定的记忆、强制唤起某个特定记忆，甚至创造一个虚假的记忆或者更改记忆的内容。利用上述技术，研究者可以实现挽救阿尔兹海默症模型小鼠的记忆障碍，以及通过强制提取美好的记忆来治疗抑郁症。不过，受限制于相关工具潜在的生物安全和伦理风险，这些操作还不能在人类中应用，但距离我们实现观察并操作我们的记忆，从技术上来看可能已经不那么遥远了。

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记忆的形成与编码理论无疑是过去几十年记忆研究的核心，但其实还有很多对记忆过程的其他问题研究，对于完整地理解记忆有着重要的作用。如同细胞的增殖和凋亡，蛋白质的合成与降解，生物机能往往是一个平衡的过程，记忆也不例外。在记忆形成的生物学机制被逐步揭示的同时，记忆遗忘的生物学现象和背后的生物机制也逐渐被研究清楚。

其实关于遗忘这一问题的科学探讨与研究早于很多记忆形成的很多理论，由Hermann Ebbinghaus首先开始。他在十九世纪末提出了著名的“艾宾浩斯曲线”即记忆的遗忘曲线，来尝试理解记忆过程及其特征，该理论对记忆领域的影响至今还存在，但遗忘的生物学机制却在他之后很久都没有被研究。一个很重要的原因是，早期的研究者一直认为，遗忘不过是记忆形成的一个自然消退的被动过程，和记忆形成的机制是相统一的，所以遗忘的研究一直没有很好的发展。

直到2010年，我所在的实验室首次发现了遗忘的生物学机制，我们发现了一种名叫“Rac1”的蛋白质，它不影响动物的记忆形成能力，只会减缓记忆的遗忘。这是首次揭示遗忘相关的分子机制，也表明存在一种独立于记忆形成与固化、专门负责记忆的主动遗忘的分子通路。在此研究成果之后，针对多种模式动物中的不同遗忘相关机制也被逐步发现。这些工作表明了记忆的遗忘是一个具有重要生理学功能的过程，并且存在多种不同的机制来应对不同场景下的遗忘。

基于这些工作，很多有意思的记忆现象都得到了科学的解释，比如我们是如何更新我们记忆内容的，睡眠如何帮助我们在记住重要事情的同时清除琐碎事情的记忆，如何保持充足的记忆空间来“留”给新的记忆，以及我们的记忆提取是如何被外界信息干扰的等等。另一方面，遗忘同样带给了我们理解很多神经系统疾病背后机制的新视角。我们团队近期的工作表明，阿尔兹海默症模型表现出的记忆障碍，可能是由于过度开启的遗忘机制所介导的，而通过调控遗忘通路来恢复被沉默的记忆痕迹细胞，可能成为最终治疗阿尔兹海默症的新策略。

各类遗忘过程与记忆痕迹细胞的相互作用关系

基于过去几十年研究者们对记忆背后神经机制的追寻，我们已经逐渐理解记忆是在哪以及如何在我们的大脑中产生并遗忘的，也逐渐找到了很多具有记忆障碍的神经系统疾病背后的发病机制和对应的治疗策略。即便如此，我们对人类记忆的特征与完整的生物学机制的了解还仅仅是冰山一角，还有很多记忆问题，特别是记忆的动态性与灵活性，多个记忆之间的关系等问题有待进一步探索。“追寻记忆的痕迹”，既是对神经科学家过去一个世纪工作的最好总结，也是这一代研究者们要继续坚持的道路。

注释：

[1] 模式动物指的是生物学家通过对选定的动物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式动物。在生物科学的发展历程中，模式动物发挥了重要的作用，海胆等低等动物模型的出现催生了现代受精生物学、发育生物学；果蝇模型的建立大大推进了遗传学和发育生物学的进展；酵母和大肠杆菌作为生物模型为现代分子生物学和基因工程技术提供了施展的舞台。

钟毅，清华大学生命科学学院教授、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院PI、清华北大生命科学联合中心PI。现任中国神经科学学会常务理事、学习记忆基础与临床分会主任委员。长期从事学习、记忆和遗忘的生物机制研究。在此基础上，一方面致力于推进人类记忆相关疾病病理机制的研究和潜在治疗药物的开发，另一方面致力于理解生物智能的深层机理并为人工智能的研究提供启发。已取得多项有影响力的研究成果，发表在Nature、Science、Cell等国际高水平期刊上。曾获得“Pew”生物医学优秀学者奖。

供稿 | 钟毅 雷博

约稿 | 惠珺

编辑 | 惠珺

排版 | 魏奕萌

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